病因
病因:
1.1型(远端)肾小管性酸中毒
(1)原发性:肾小管功能多有先天性缺陷,可为散发,但大多呈常染色体隐性遗传。
(2)继发性:以肾盂肾炎最常见。
①自身免疫性疾病:干燥综合征、
系统性红斑狼疮、甲状腺炎、慢性活动性肝炎、特发性高γ球蛋白血症、
冷球蛋白血症、类风湿性关节炎、肺纤维化、原发性胆汁性
肝硬化、血管炎等。
②与肾钙化有关的疾病:甲状旁腺功能亢进症、
甲状腺功能亢进症、维生素D中毒、Milk-Alkali综合征、
特发性高钙尿症、遗传性果糖不耐受症、Fabry病、Wilson病等。
③药物或中毒性肾病:两性霉素B(amfortericin B)、镇痛药、锂(lithium)、棉酚、粗制棉籽油、甲苯环己氨基磺酸盐(toluene cyclamate)等。
④遗传性系统性疾病:Ehlens-Danlos综合征(皮肤弹性过度综合征)、镰状细胞贫血、
遗传性椭圆形红细胞增多症、Marfan综合征、骨硬化伴碳酸酐酶Ⅱ缺乏症、髓质海绵肾、髓质囊肿病等。
⑤其他:慢性肾盂肾炎、
梗阻性肾病、肾移植、高草酸尿症、麻风等。
2.2型(近端)肾小管性酸中毒 单纯的HCO3-重吸收缺陷(如碳酸脱氢酶缺乏)很少见,而多种物质复合型重吸收缺陷较为常见。
(1)原发性:多为常染色体显性遗传或散发性,如肾脏中Na -HCO3-协同转运蛋白的编码基因SLC4A4突变可引起永久性的伴眼病的单纯性近端RTA。
(2)一过性(暂时性):多为婴儿发生。
(3)碳酸酐酶活性改变或缺乏:如CAⅡ基因突变导致骨硬化、RTA、脑钙化和钠潴留。
(4)继发性:
①药物:变质的四环素(tetracycline)、庆大霉素(gentamicin)、乙酰唑胺(acetazolamide,diamox)、对氨基苯磺酰胺、α氨基对甲基磺胺醋酸盐等磺胺类药物、链佐星(streptozotocin)等。
②中毒:镉、铅、铝、汞等。
③遗传性疾病:胱氨酸尿症、酪氨酸尿症、Lowe综合征、Wilson病、半乳糖症、遗传性果糖不耐受症、
丙酮酸激酶缺乏症等。
④多发性骨髓瘤:轻链大量从近端小管重吸收而沉着于该处,导致小管上皮细胞离子转运功能障碍。
⑤维生素D缺乏或耐受症,或某些其他可引起继发性甲状旁腺功能亢进的情况,可能与引起Na -K -ATP酶活性降低有关。
⑥肾小管间质性疾病,
肾病综合征,肾淀粉样变,肾移植等。
3.4型肾小管性酸中毒
(1)醛固酮分泌减少:
①原发性
醛固酮缺乏:Addison病,双侧肾上腺切除,各种合成肾上腺盐皮质激素的酶,如21-羟化酶缺乏、碳链裂解酶缺乏等;催化皮质酮18甲基氧化的甲基氧化酶缺陷等。
②长期大量应用肝素可抑制醛固酮合成。
③肾素水平过低对醛固酮分泌刺激过少:糖尿病肾病,肾小管间质疾病,药物(β受体阻滞药、ACEI或AT1受体阻滞药等)阻断或抑制肾素-血管紧张素系统的作用,非甾体类解热镇痛药作用等。
(2)远端肾小管对醛固酮的反应减弱(醛固酮耐受):
A.钠潴留型:以Ⅱ型
假性醛固酮减少症为代表,常是继发于慢性肾间质疾病(如间质性肾炎、肾移植术后、
梗阻性肾病、肾盂肾炎、
肾静脉血栓形成,肾髓质坏死等),极少数属常染色体显性遗传疾病。有学者猜想其发病机制中可能存在Cl
-的重吸收短路(shunt),使远曲小管Cl
-重吸收增加,因而管腔负电势减少,K
、H
排泌被抑制,形成肾小管性酸中毒;同时由于Na
的重吸收也随Cl
-增加,造成水钠潴留、血容量增多,表现为容量依赖型高血压。该型RTA对补充外源性盐皮质激素作用不明显,而噻嗪类利尿药通过抑制氯的重吸收可使症状得以不同程度的缓解。
B.盐丢失型:以Ⅰ型
假性醛固酮减少症(
Cheek-Perry综合征)为典型,多属常染色体显性或隐性遗传疾病,为肾远端小管上皮细胞高亲和力或Ⅰ型盐皮质激素(醛固酮)受体缺陷,细胞Na
-K
-ATP酶活性降低甚至缺乏,导致尿Na
排泄增多而H
、K
排泌减少,引起
低钠血症、低血容量及高钾性肾小管性酸中毒。该型患者补充外源性钠盐可纠正临床异常。
②药物或金属毒物抑制醛固酮作用:典型药物为螺内酯,其他环孢素A(cyclosporin A)、氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、三甲氧苄啶(trimethoprim)、锂盐等。
③其他:镰刀细胞贫血等。
发病机制
发病机制:
1.1型RTA 主要为远端小管上皮细胞泌氢能力低下,不能建立或维持管腔内外正常的H 浓度梯度,所以既往也称为梯度缺陷型RTA。主要异常有:①氢泵障碍或衰竭学说;②被动扩散增加泵学说:小管泌H 功能正常,但有小管上皮细胞通透性障碍,分泌至管腔的H 又迅速返漏入上皮细胞内;③基侧膜上的Cl--HCO3-交换障碍;④速度障碍型(rate defect):氢泵转运状态不能达到最佳,泌H 速率降低。
目前已有资料表明少数获得性远端RTA中存在H -ATP酶障碍,而某些常染色体显性遗传的远端RTA患者中发现基侧膜上的Cl--HCO3-有交换障碍。
最近有报道称干燥综合征伴经典远端RTA患者体内存在抗碳酸酐酶Ⅱ的自身抗体,可能成为其发病机制之一。
酸中毒能激活肾脏缓冲机制,使尿钙增多,同时近端小管对枸橼酸的重吸收增加,使尿枸橼酸含量降低,易形成尿路结石,后者又会加重排酸障碍。
2.2型RTA 可能直接或间接通过影响泌氢、HCO3-生成或返回入血等环节而使HCO3-重吸收过程受阻。①管腔侧Na -H 逆转运蛋白功能异常产生Na -H 交换障碍,泌氢不能进行;②基底膜侧HCO3--Na 协同转运异常,使重吸收回细胞内和胞内新生成的HCO3-无法回到血循环;③管腔侧或细胞内碳酸酐酶活性降低或被抑制,不能产生足够的HCO3-;④Na 通透性障碍,H 则无法通过Na -H 离子交换而被排出;⑤细胞极性障碍;⑥Na -K -ATP酶活性下降、功能不足,或细胞内ATP生成减少;⑦管腔侧广泛转运障碍等引起广泛性酸化功能障碍。
其中前6项机制引起的RTA在临床上较少见,表现为单纯的肾脏酸化功能障碍,称为选择性近端小管RTA,而最后一种机制则产生非选择性近端小管RTA,有Fanconi综合征表现,除肾小管酸中毒外常同时有低血磷、低血尿酸、高尿磷、高尿钙、高尿酸尿、葡萄糖尿、氨基酸尿、蛋白尿等。
正常情况下HCO3-在近端小管的重吸收随滤过的增加而增多,当血HCO3-水平升高到一定程度即最大重吸收阈(正常值约为27mmol/L)时会达到饱和。2型RTA时该阈值降低至18~20mmol/L,过多HCO3-未能被重吸收而到达远端小管,使尿液pH值呈碱性。当血HCO3-水平降低到一定程度时近端小管可以将大部分HCO3-重吸收,同时远端小管泌氢功能正常,因而此时尿液可被酸化,尿pH值呈酸性。
3.
混合型肾小管性酸中毒 发病机制兼有1型和2型RTA的特点。其远端小管酸化障碍较1型重,尿中排出的HCO
3-也多(达滤过量的5%~10%),故酸中毒程度比前两型重,并发病也较多。
4.4型RTA 是由于
醛固酮缺乏或肾小管对醛固酮作用失败而使远端小管H
、K
排泌减少。醛固酮对远端小管的尿液酸化功能起促进作用,表现在:①直接刺激α细胞泌氢;②作用于主细胞管腔侧的钠通道及基侧膜上的Na
-K
-ATP酶而促进Na
重吸收,通过增加管腔侧的负电势而间接刺激H
的排泌;③通过影响钾的代谢,后者可直接影响泌氢或间接通过醛固酮的作用,如低钾可直接刺激泌氢却又抑制醛固酮分泌,因而最终表现出的结果取决于两者的共同作用;另一方面,钾影响肾脏NH
4 的代谢和转运,也对H
的排出产生作用。
醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用反应减弱,泌氢减少,出现
代谢性酸中毒。另外,醛固酮作用减弱后血钾升高,抑制了肾间质中NH
3的生成,尿NH
4 排出减少也是重要机制之一。
临床表现
临床表现:因肾小管受损的部位及严重程度而异,但共同的表现均有不同程度的
代谢性酸中毒。
1.1型 是临床上最常见的类型。与2型一样,遗传性者在婴儿和儿童期发病,也可见于成人早期。以继发者多见,儿童患者常因步态不稳而被发现,此症状与患者
骨软化有关。成人患者最常见临床表现为反复发作的低钾性
瘫痪。一般多在夜间或劳累后较易发作。发作时轻者只感四肢乏力,由坐而立要靠手支撑,严重者除头颈部外,四肢完全丧失自主活动能力,甚至引起呼吸肌
瘫痪而有呼吸困难。发作持续几小时或1~2天。轻者可自行恢复;重者则需静滴氯化钾后才可恢复。低钾性
瘫痪发生机制与细胞内外钾离子梯度直接相关,与血浆中钾的绝对水平无关。由于尿钙排泄增多和继发性甲状旁腺功能亢进症。故易发生肾钙质沉着和尿路结石,后者可有肾绞痛,且易并发肾盂肾炎反复发作。因骨骼矿化障碍,儿童易发生
佝偻病和不完全性骨折,成人则发生
骨软化。儿童患者还有生长发育迟缓,可能是酸中毒使软骨中的IGF-1受体缺乏所致。
2.2型 遗传性者多发生于儿童,有家族史,为常染色体显性遗传。继发性者成人也可发病。散发性和继发性者分别比家族性和遗传性多见。临床表现以
代谢性酸中毒、
低钾血症和肌病为主。儿童因尿中丢失糖、氨基酸和磷酸盐等营养物质,故有生长发育迟缓、营养不良和
佝偻病。
低钾血症可有肌肉软弱乏力、易倦、心电图上出现
低钾血症图像,但发生低钾性
瘫痪者少见,可能与本型为“限量”性肾小管酸中毒有关。
3.3型(混合型) 此型病人临床表现主要是
代谢性酸中毒。血钾正常,故无肌肉软弱和低钾性
瘫痪。可出现1型和2型病人某些临床表现。
各型肾小管性酸中毒除上述临床表现外,在继发性患者中还有原发性疾病的临床表现。
治疗
治疗:遗传性肾小管性酸中毒目前尚无根治之法,基因治疗正在研究中。
对于其他疾病引起的继发性肾小管性酸中毒首先应治疗原发性疾病。如果原发性疾病可得到治愈,肾小管性酸中毒也可随之治愈。对原发性疾病不能根治者,则只能和遗传性肾小管性酸中毒一样采取下列对症治疗。
1.1型肾小管性酸中毒治疗 首先,补充碱剂以纠正酸中毒。碱剂以复方枸橼酸合剂为宜,由枸橼酸140g,
枸橼酸钠100g,加水至1000ml(又称Shohl混合液)。剂量为20~30ml/次,3次/d。此种混合液除能纠正酸中毒外,还有抗尿路结石形成的作用。补充钾盐以纠正低钾血症。如
氯化钾片剂,
氯化钾缓释胶囊,
枸橼酸钾等。
2.2型肾小管性酸中毒的治疗 因为患者丢失较多的碳酸氢钠,故以补充碳酸氢钠为宜,根据病情轻重选用不同剂量,一般8~12g/d,分次服。补充重碳酸盐可以纠正代谢性酸中毒,但尿中重碳酸盐排出也增多,增加尿钾的丢失,故应同时补钾。在严重酸中毒时,则应限制钠的摄入,同时口服氢氯噻嗪以增加Cl
-的排泄(减少Cl
-的重吸收),减轻HCO
3-从尿中丢失,剂量25~50mg,3次/d。一般应同时口服10%
枸橼酸钾以纠正低钾血症,剂量20~30ml,3次/d。在补充碳酸氢钠(重碳酸钠)时,可加重尿钾丢失。有尿钙和磷酸盐排出增多者,应补充磷酸盐,可口服磷酸盐缓冲液20ml,每6小时服1次。同时服用维生素D制剂,以增加肠钙吸收,避免继发性甲状旁腺功能亢进症的发生而加重尿磷酸盐的丢失。
严重骨病患者可试用活性维生素D制剂。
3.4型肾小管性酸中毒治疗 主要是补充盐皮质激素,不仅可纠正高氯性代谢性酸中毒,而且可以纠正高钾血症。常用药物为氟氢可的松。剂量为0.2~0.5mg/次,1次/d。呋塞米可增尿钠Na ,Cl-,K 和H 排泄,故也可用以治疗4型肾小管性酸中毒病人。与氟氢可的松联合应用可增强疗效。